Megalopolis is een Romeinse epische fabel die zich afspeelt in een denkbeeldig modern Amerika. De stad Nieuw Rome moet veranderen, wat leidt tot een conflict tussen Cesar Catilina (Adam Driver), een geniale kunstenaar die een sprong wil maken naar een utopische, idealistische toekomst, en zijn tegenstander, burgemeester Franklyn Cicero (Giancarlo Esposito), die vasthoudt aan een regressieve status quo, die hebzucht, speciale belangen en partijdige oorlogsvoering in stand houdt. Tussen hen in staat de socialite Julia Cicero (Nathalie Emmanuel), de dochter van de burgemeester, wier liefde voor Cesar haar loyaliteiten heeft verdeeld en haar dwingt om te ontdekken wat ze echt gelooft dat de mensheid verdient.