Bette Elms (Naomi Watts) is een jonge, ambitieuze actrice die haar geluk beproeft in Hollywood. Vlak na haar aankomst staat de mysterieuze Rita (Laura Harring) bij haar op de stoep. Ze heeft een auto-ongeluk gehad, is haar geheugen kwijt en duidelijk op de vlucht. Maar voor wat, en wie is ze? Een adres aan Mulholland Drive zou antwoorden kunnen geven. Maar is Bette zelf eigenlijk wel wie ze denkt te zijn?